《金证研》南方资本中心 罗九/作者 映蔚/风控

近三年间，上海赛伦生物技术股份有限公司（以下简称“赛伦生物”）两度向资本市场发起冲击。前次上市中，从上交所受理其上市申请文件到其撤材料告终，不过半年时间，赛伦生物“黯然离场”。而后2020年9月，赛伦生物更换了上市辅导机构，重启其上市计划。

“卷土重来”的赛伦生物，有备而来。回顾过去，赛伦生物从通过设立子公司上海赛远生物科技有限公司（以下简称“赛远生物”）注入安美木、CD47及TIM-3的研究成果，到转让赛远生物的控制权，一系列资本运作背后，赛伦生物涉嫌突击“包装”增厚了其上市砝码。

而历经一系列资本的“腾挪术”后，赛伦生物或还面临信披的考验。其中关于赛远生物的净利润，赛伦生物披露的数据与其交易对手、市场监督管理局现“矛盾”，出现相隔不足10天亏损差额逾2,000万元的异象，赛远生物净利润真实性扑朔迷离。而且，赛伦生物四项发明专利或应用于恶性肿瘤领域，其却称应用于抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白，涉嫌虚假陈述。

一、突击“包装”，增厚上市砝码

申请上市前，从通过设立子公司注入安美木、CD47及TIM-3的研究成果，到转让该子公司的控制权，一系列资本运作背后，赛伦生物或增厚了其报表。

据签署日为2021年8月21日的招股书（以下简称“最新版招股书”），2016年8月15日，赛伦生物设立全资子公司赛远生物，拟将其与军科院生物所（以下简称“生物所”）研发所得的安美木、CD47及TIM-3相关的所有知识产权注入该公司，以继续研发前述研发成果。

而截至最新版招股书签署日2021年8月21日，赛远生物主要业务为肿瘤免疫领域的生物药开发，主要产品尚处于临床试验阶段，尚未开展商业化生产、销售业务，处于持续亏损状态。

据赛伦生物2019年9月26日签署的《关于上海赛伦生物技术股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件第二轮审核问询函的回复》（以下简称“2019年第二轮问询回复”）、签署日为2020年11月4日的招股书（以下简称“2020年招股书”）及最新版招股书，2016-2020年，赛远生物净利润分别为-1,295.12万元、-1,038.5万元、-3,455.16万元、-2,720.64万元、-4,182.02万元，合计为-12,691.44万元。

显然，若不置出赛远生物控制权，持续亏损的赛远生物或将持续“吞噬”赛伦生物的利润。

据签署日为2019年8月26日的《关于上海赛伦生物技术股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件审核问询函的回复》（以下简称“2019年首轮问询回复”），赛伦生物被要求补充测算将赛远生物纳入合并报表对其报告期（其2019年所提交招股书的报告期内为2016-2018年）各年的财务数据的影响。

据2019年首轮问询回复，2016-2018年，赛伦生物所披露的营业收入8,882.58万元、12,238.27万元、15,129.82万元，净利润分别为699.4万元、10,031.78万元、5,097.24万元，扣非后净利润分别为634.26万元、3,235.99万元、4,024.74万元。

据2019年首轮问询回复，假设赛远生物报告期内的股权未发生变动、赛伦生物仍系将赛远生物纳入合并报表，2016-2018年，赛伦生物营业收入不发生变更，净利润则分别为699.4万元、3,049.67万元、1,334.96万元，扣非后净利润分别为634.26万元、2,895.3万元、1,211.94万元。

即倘若仍纳入赛伦生物合并范围内，赛伦生物2017-2018年净利润或将分别减少6,982.11万元、3,762.28万元。显然，赛伦生物若未将赛远生物的控制权转让，持续亏损的赛远生物将“拖累”其净利润。

另一面，资本运作或增厚了赛伦生物的非经常性损益。

据2020年招股书及最新版招股书，2017-2020年，赛伦生物根据权益法核算对赛远生物的投资收益为-415.39万元、-854.46万元、-598.54万元、-920.04万元。

据最新版招股书及2020年招股书，2017-2020年，赛伦生物非经常性损益主要为非流动资产处置损益、政府补助及委托他人投资或管理资产的损益。

其中，2017年，赛伦生物因处置赛远生物的长期股权投资产生的投资收益分别为5,245.48万元；以“安美木”向赛远生物出资及转让CD47和TIM-3给赛远生物，形成资产处置收益1,886.6万元。

2018年，赛伦生物将赛远生物18%的股权转让给上海辰峦，确认投资收益281.39万元，同时根据处置股权比例确认2017年度无形资产出资及转让顺流交易中已实现的投资收益金额为565.98万元，合计为847.37万元。

此外2020年，由于赛伦生物2017年度转让给赛远生物CD47和TIM-3形成的未实现顺流交易在2020年实现，确认了投资收益316.8万元。

2017-2020年，赛伦生物归属于母公司股东的净利润分别为10,105.66万元、4,206.32万元、6,575.61万元、6,317.38万元，归属于发行人股东扣除非经常性损益后的净利润3,323.75万元、3,282.65万元、6,225.71万元、5,648.86万元。

可见，2017-2020年，赛伦生物就赛远生物相关事宜，合计确认了非经常性损益8,296.25万元。

其中2017年确认非经常性损益7,132.08万元。同年，赛伦生物归属于母公司股东的净利润为10,105.66万元，归属于发行人股东扣除非经常性损益后的净利润为3,323.75万元。

相较之下，通过向赛远生物注入CD47、TIM-3等技术并处置赛远生物股权，赛伦生物是否因此“增厚”了其利润？犹未可知。

围绕赛远生物的“故事”尚未讲完。

二、赛远生物净利润惊现“两个版本”，相隔不足10天亏损差额逾2,000万元

疑云远未散去。转让赛远生物控制权当年，关于赛远生物的净利润，赛伦生物披露的数据与天士力、市场监督管理局现“矛盾”。

2022年1月7日，《金证研》南方资本中心在《赛伦生物“资本局”浮盈超亿元 评估先上车后补票交易价格或遭内定》提及，围绕赛远生物的资本运作，天士力医药股份有限公司（以下简称“天士力”）作为后来者入局。

需要指出的是，2017年4月，赛伦生物丧失对赛远生物控制权，当年5月起不再并表。

据最新版招股书，2017年4月，上市公司天士力医药集团股份有限公司（以下简称“天士力医药”）控股子公司天士力通过从赛伦生物处受让股权及增资的方式，取得了赛远生物60%的股权，赛伦生物对赛远生物的持股比例降至40%。截至2017年4月30日，赛伦生物已丧失对赛远生物的控制权，自2017年5月起不再将其纳入合并范围，并通过权益法核算对赛远生物的投资。

即赛远生物是赛伦生物原全资子公司，截至最新版招股书签署日2021年8月21日为赛伦生物持股22%的参股公司。

最新版招股书显示，报告期内即2018-2020年，赛远生物从事与处于临床阶段肿瘤治疗领域有关的新药研发工作，主要产品尚处于临床试验阶段，尚未开展商业化生产、销售业务，尚未形成收入故处于持续亏损状态。

且赛伦生物将2018年、2019年及2020年因采用权益法核算而确认赛远生物的净损益确认为投资损失，从而对报告期内赛伦生物的利润总额造成影响。2018年、2019年以及2020年，赛伦生物因上述情况而在合并报表中确认的投资损失金额分别为854.46万元、598.54万元、920.04万元。

值得一提的是，赛远生物2017年1-4月净利润为-1.46万元。

据2019年首轮问询回复，2017年1-4月，赛远生物净利润为-1.46万元，2017年5-12月，赛远生物净利润为-1,037.04万元。

据2019年第二轮问询回复，2017年，赛远生物净利润为-1,038.5万元。

然而天士力控股股东天士力医药披露，截至2017年5月8日，赛远生物净利润为-2,332.04万元。

而据天士力控股股东天士力医药2017年报，报告期内天力士医药发生非同一控制下企业合并，截至2017年5月8日，取得赛远生物60%股权并实质控制了赛远生物，自2017年5月起将赛远生物纳入合并财务报表范围。

其中，天士力控股股东天士力医药2017年报指出，截至购买日即2017年5月8日，赛远生物净利润为-2,332.04万元。

据市场监督管理局数据，2017年，赛远生物净利润为-2,333万元。

这意味着，赛伦生物称赛远生物2017年净利润为-1,038.5万元，其中2017年1-4月净利润为-1.46万元，而天力士控股股东称赛远生物截至2017年5月8日净利润为-2,332.04万元，市场监督管理局披露的赛远生物2017年净利润则为-2,333万元。即在赛远生物尚未开展商业化生产、销售业务尚未形成收入情况下，赛伦生物披露赛远生物净利润或与天力士控股股东及市场监督管理局披露的数据“矛盾”，财务数据真实性或遭拷问。

按照天力士控股股东及市场监督管理局披露的数据，从2017年1-4月，到2017年5月8日，净利润从-1.4万元到-2,332.04万元，相隔不足10天，为何赛远生物的净利润暴跌？其中赛伦生物是否存在少披赛远生物亏损金额以美化其报表利润的嫌疑？不得而知。

关于赛远生物存在的异象不止于此。

三、4项发明专利或应用于恶性肿瘤领域，与现有产品相悖涉嫌虚假陈述

经《金证研》南方资本中心研究，赛伦生物11项发明专利均应用于其主要产品，均系形成主营业务收入的发明专利。但其中4项发明专利的技术范畴或属于治疗恶性肿瘤领域，与招股书披露应用于抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白或不匹配。

据最新版招股书，赛伦生物主要产品为抗蛇毒血清系列、马破免疫球蛋白、抗狂犬病血清。

其中，抗蛇毒血清系列产品包括抗蝮蛇毒血清、抗五步蛇毒血清、抗银环蛇毒血清、抗眼镜蛇毒血清。

根据《金证研》南方资本中心研究，2020年，赛伦生物抗蛇毒血清系列产品销售收入占营业收入比重为60.77%，马破免疫球蛋白销售收入占营业收入比重为39.16%，抗狂犬病血清销售收入占营业收入比重为0.01%。

据最新版招股书，破伤风人免疫球蛋白指由含高效价破伤风抗体的健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成，含高效价的破伤风抗体，能中和破伤风毒素，从而起到预防和治疗破伤风梭菌感染的作用。

抗蛇毒血清指含有特异性抗体，具有中和相应蛇毒的作用。抗狂犬病血清指适应症为用于配合狂犬病疫苗对被疯动物严重咬伤如头、脸、颈部或多部位咬伤者进行预防注射。

据最新版招股书，赛伦生物主要产品所依托的核心技术包括毒素蛋白质组学研究、抗原精制技术、佐剂开发技术、免疫及单采浆技术、高效病毒灭活技术、胃蛋白酶消化工艺优化、现代柱层析纯化技术、抗毒素保护效价检测技术。赛伦生物业务收入均为来源于核心技术的收入。

此外，赛伦生物拥有的11项发明专利均应用于主要产品，其中4项和生物所合作研发取得。

据2021年2月23日签署的《关于上海赛伦生物技术股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函的回复》（以下简称“2021年首轮问询回复”），截至签署日2021年2月23日，赛伦生物共有11项授权发明专利，均系应用于形成主营业务收入的发明专利。

其中发明专利“人源抗人血管内皮细胞生长因子抗体及其应用”（对应专利号为ZL201210533178.3）、“一种稳定性高的人源抗VEGF抗体及其应用”（对应专利号为ZL201310075262.X）、“一种稳定性高的人源抗VEGF抗体及其应用”（对应专利号为ZL201410461126.9）、“一种稳定性高的人源抗VEGF抗体及其应用”（对应专利号为ZL201410461635.1）所应用的主营业务产品均为“抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白”。且发明专利ZL201410461126.9、ZL201410461635.1为发明专利ZL201310075262.X的分案申请专利。

值得一提的是，上述4项合作研发专利均系赛伦生物与生物所合作研发取得。

据2021年首轮问询回复，2011年赛伦生物与生物所签订了《基于大容量全合成人抗体库技术平台的治疗性抗体研制项目（II期）合作研发合同》开展合作研发，而上述4项合作研发专利均系赛伦生物与生物所在前述合作研发中取得。2016年赛伦生物与生物所签订了《合作研发终止协议》，上述合作研发已终止，终止后上述4项合作研发专利的所有权仍归属于赛伦生物。

然而，上述合作研发的4项发明专利，目的在于制备治疗结肠癌等恶性肿瘤药物。

据国家知识产权局公开信息，截至查询日2021年12月29日，发明专利“人源抗人血管内皮细胞生长因子抗体及其应用”（对应专利号为ZL201210533178.3），申请人为赛伦生物。2017年4月18日，该专利的申请人由赛伦生物、生物所变更为赛伦生物。该专利的申请日为2012年12月11日，授权公告日为2014年7月16日。

据上述专利的专利说明书，该专利的背景技术显示，新生血管形成牵涉各种病症的病理发生过程，包括实体瘤、增生性视网膜病变、与年龄相关的黄斑退行性病变、关节炎和银屑病。相关研究证实，血管内皮细胞生长因子（VEGF）是肿瘤和视网膜病变中新生血管形成的关键因子。抗VEGF单克隆抗体或VEGF其他抑制剂在实体瘤及各种眼内新生血管性病变的治疗中将具有良好的应用前景。2004年，针对VEGF靶标的治疗用人源化抗体贝伐单抗（阿伐斯汀，商品名阿伐斯汀，即阿伐斯汀）经FDA批准上市，用于治疗结肠癌，其后又陆续被批准用于治疗非小细胞型肺癌、肾细胞癌、乳腺癌和恶性胶质瘤目前其年销售额已经超过60亿美元。另一株上市的人源化Fab抗体ranibizumab也于2006年批准上市，用于治疗湿性视黄斑变性。

而该发明通过基因工程手段和噬菌体表面展示技术，从全合成单链人抗体库中筛选出抗VEGF基因工程单链抗体，获得其可变区基因序列，通过生物信息学手段对其CDR区氨基酸进行改造，并利用链交换的方法，通过突变库构建与筛选，最终获得一系列高亲和力抗VEGF抗体，其和人VEGF的亲和力为10-9～10-11M。该发明专利完成了抗体的免疫活性和生物活性鉴定，证实其具有拮抗VEGF与VEGFR2结合的特性，能有效抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖。该发明为将来针对VEGF靶标的抗肿瘤和老年性视黄斑变性提供一种新的特异性候选抗体分子。

且该发明专利的技术领域为，涉及治疗用人源基因工程抗体的制备及应用，主要是特异性针对新生血管尤其是特异性针对恶性肿瘤和视网膜病变中新生血管形成的关键因子VEGF，具有抑制肿瘤和其他新生血管形成相关疾病中VEGF的生物学活性，从而达到抑制恶性肿瘤生长和转移及各种眼内新生血管性病变的治疗或诊断用基因工程抗体。

具体而言，该发明专利的第一个目的在于提供人源抗VEGF抗体及其活性片段的氨基酸序列。

第二个目的在于提供编码上述抗体或其活性片段的编码基因。

第三个目的在于提供上述抗体及其活性片段在治疗恶性肿瘤及其他病理性血管发生类疾病中的应用。

且该发明专利通过噬菌体展示技术获得7株抗VEGF165的全人源抗体，利用上述获得的人源中和性抗VEGF基因工程抗体可变区基因以及上述每个抗体基因特征下的全抗体基因，可以在原核细胞、酵母细胞、真核细胞及任何重组系统中表达和生产此抗体，或以此为基础改建后的含有此抗体基因的任何其它基因，获得具有中和VEGF生物学活性的抗体产物，或利用体外标记或交联的方法获得的复合物，制成临床上用于治疗恶性肿瘤或其他病理学血管发生相关疾病的特异性抗体药物。

且实施例1大容量噬菌体抗体库的大规模筛选显示，抗VEGF特异性抗体的淘选包括“以1:9的比例加入对数生长期的大肠杆菌XL1-Blue”步骤，噬菌体抗体转换为全抗体包括“对筛选获得的噬菌体抗体（包括ScFv和Fab）进行全抗体改造，重组质粒转化大肠杆菌DH5α，通过对重组质粒进行菌液PCR及测序鉴定，获得构建正确的全抗体轻重链表达载体”步骤。

另外，据国家知识产权局公开信息，截至查询日2021年12月29日，发明专利“一种稳定性高的人源抗VEGF抗体及其应用”（对应专利号为ZL201310075262.X）申请人为赛伦生物和生物所。2017年4月18日，该专利的申请人由生物所、赛伦生物，变更为赛伦生物全资子公司上海赛伦生物技术大丰有限公司、赛伦生物。该专利的申请日为2013年3月8日，授权公告日为2014年11月5日。

该专利背景技术显示，抗体的结构稳定性是影响其能否成为一个好的临床药物分子的重要因素之一，良好的结构稳定性是维持抗体与抗原特异性结合能力的基础。申请人一直从事原创性治疗性抗体的研发工作，通过自构建的大容量人抗体资源库技术获得了一些原创性候选抗体品种。在VEGF靶标抗原治疗性抗体的研究中，申请人获得了一株在体外具有和贝伐单抗中和活性相当的抗体分子，有望成为全新的抗VEGF候选药物。但其结构稳定性较差。因此需要获得稳定性明显改善的突变体抗体分子，为其进一步开发抗VEGF药物奠定基础，同时也希望完善对抗体分子物理结构稳定性的理论认识以及计算机辅助药物分子设计在该领域的不足和缺陷，为其他抗体药物的改造提供技术和理论支持。

且专利说明书显示，该发明专利涉及蛋白质工程领域，尤其是涉及治疗用人源抗VEGF抗体的体外热稳定性改造，具体地，涉及针对一株抗VEGF人源抗体，通过计算机分子模拟技术对抗体进行结构模建，并对影响抗体结构稳定性的氨基酸进行定点突变，通过实验对突变体进行亲和力和热稳定性的评价，筛选获得了热稳定性明显提高的突变体抗体。

该发明专利目的在于提供热稳定性明显提高的抗VEGF抗体及其活性片段,其提供的抗体，可以做诊断或治疗用。在诊断应用时，该发明提供一种检测VEGF蛋白存在的方法，还提供了上述抗体在制备以VEGF为靶标的疾病治疗药物中的应用。

不难看出，与生物所合作研发所得的上述4项发明专利，发明专利“人源抗人血管内皮细胞生长因子抗体及其应用”目的在于获得可抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、贝伐单抗中和活性相当的抗体，另外3项专利目的则在于提供热稳定性明显提高的抗VEGF抗体及其活性片段，而贝伐单抗是治疗结肠癌等恶性肿瘤的主要药物之一。显然上述4项专利或主要用于制备治疗恶性肿瘤相关疾病的药物。

需要指出的是，赛伦生物参股公司赛远生物在研产品安美木，主要用于治疗直肠癌。

据最新版招股书，赛远生物主要从事肿瘤免疫领域的生物药开发。

截至2021年8月21日，赛远生物主要研发项目“安美木”一期临床试验已经结束，目前安美木的最新研发进展处于Ib/II期。2020年7月赛远生物进行了Ib/II期中期分析并形成了《重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液治疗RAS野生型晚期结直肠癌患者的安全性及有效性的Ib/II期临床试验第一阶段（Ib期）临床研究报告》。

据天士力招股书，天士力对应结直肠癌的在研产品即为安美木。

需要指出的是，2022年1月4日，《金证研》南方资本中心在《赛伦生物跨界傍生物所研发抗癌产品 “买断”技术未评估或致国资流失》指出，安美木系与生物所合作研发的研发成果已“注入”赛远生物。

上述或表明，赛伦生物称，所拥有的11项发明专利均应用主营业务，其中4项发明专利是赛伦生物和生物所合作研发的，应用于赛伦生物主要产品抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白。但国家知识产权局显示，上述除了两项分案专利的两项发明专利，发明目的在于制备治疗结肠癌等恶性肿瘤药物，提供针对VEGF靶标的抗肿瘤的、具有和贝伐单抗（治疗结肠癌等恶性肿瘤主要药物之一）中和活性相当的一种新的特异性候选抗体分子，该抗体能有效抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖，可制成临床上用于治疗恶性肿瘤或其他病理学血管发生相关疾病的特异性抗体药物。发明专利涉及的发明目的与内容，是否与赛伦生物称上述4项发明专利应用于抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白的情形矛盾？

另一方面，2011年，赛伦生物与生物所开展研发合作，产生安美木单抗、CD47、TIM-3。2016年，赛伦生物成立全资子公司赛远生物主要用于继续开发其与生物所合作研发的安美木项目。其后2017年，赛伦生物将赛远生物控制权转让予天士力，并同时将安美木所有无形资产以及和生物所研发的CD47靶点及TIM-3靶点等相关技术一并转予赛远生物，其中赛远生物主营业务为从事肿瘤免疫领域的生物药开发，安美木的适应症为结直肠癌。

上述4项发明专利是否实际上是安美木项目形成的相关专利？且赛伦生物所称的“拥有上述4项发明专利并应于主要产品”与“安美木相关无形资产已全部转予赛远生物”是否存在矛盾？专利内容与应用产品或不匹配背后，是否反映赛伦生物与赛远生物存在资产混淆的嫌疑？此外，赛伦生物称上述4项发明专利应用于其主要产品抗蝮蛇毒血清、马破免疫球蛋白，均属于其形成主营业务收入相关发明专利之一，又是否涉嫌虚假陈述？均不得而知。

至此，赛伦生物称其为“专注于抗血清抗毒素领域的生物医药企业”，又为何手握4项或应用于恶性肿瘤领域的发明专利？翻开赛远生物辗转易主的“历史”，背后涌动的“暗流”，又将流向何方？